Synthèse et évaluation biologique de nouveaux carbonucléosides à visée antivirale

Abstract

Au travers de ce manuscrit, nous présentons la synthèse stéréocontrôlée et l’évaluation biologique de carbonucléosides inédits analogues de la néplanocine F et l’abacavir, à partir d’un alcool cyclique à 5 chaînons. Il est présenté en 2 thèmes. Le premier thème aborde une présentation bibliographique générale des virus et des traitements utilisés mettant en évidence l’intérêt de concevoir des nouvelles molécules antivirales. Parmi celles-ci, les analogues de nucléosides, et plus particulièrement les carbonucléosides, constituent une famille actuellement très étudiée en chimie médicinale car ils présentent une remarquable stabilité métabolique. Le second thème est consacrée à la synthèse stéréocontrôlée de 3 séries de carbonucléosides inédits caractérisés par la présence d’un groupement méthyle en position 3’ et un groupement hydroxyle en position 2’ ou 4’ sur le carbosucre. Les molécules cibles sont des analogues de la néplanocine F et de l’abacavir, une prodrogue utilisée en trithérapie pour lutter contre le VIH. Les synthèses utilisent un intermédiaire commun, un alcool cyclopenténique. Deux approches ont été envisagées pour atteindre notre objectif. Le choix des groupements protecteurs et la mise en oeuvre des réactions hautement stéréocontrôlées a permis d’obtenir un carbosucre correctement fonctionnalisé. Ensuite, le couplage direct de ce carbosucre avec des nucléobases substituées en utilisant les conditions de Mitsunobu a été réalisé avec succès sans formation d’autres régioisomères. La transformation chimique de cet intermédiaire-clé permet d’atteindre les carbonucléosides analogues de l’abacavir (±)-1a-b en 10 étapes mettant en oeuvre comme étapes cruciales une hydroxylation allylique et une réduction, une déprotection catalytique et une insertion de la base purique, avec un rendement global de 23%. Ainsi, la synthèse des carbonucléosides inédits analogues de la néplanocine F, (±)-2a-b et (±)-3a-b a été accomplie en 10 à 12 étapes avec un rendement global de 24 à 32%. L’activité antivirale et la cytotoxicité de ces 6 carbonucléosides préparés ont été évaluées sur deux souches virales en collaboration avec le Pr. Christophe Pannecouque (Rega Institute, Belgique).